山崎晴丈博士研究員、石川冬木教授らの研究成果が、米国科学誌「Genes & Development」に掲載されました。

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山崎晴丈 博士研究員

細胞周期学

研究の概要

染色体の末端はテロメアと呼ばれ、特徴的なDNA配列とそこに結合する蛋白質複合体(哺乳類ではシェルタリン)から成り、細胞が分裂を経て遺伝情報を安定に維持するために必須な構造です。化学物質などによりDNAが切断されると、通常はその末端を認識し、細胞の増殖が停止して損傷部位の修復が行われますが(DNA損傷応答)、常にDNA末端として存在するテロメアではDNA損傷応答が抑制されています。一方、DNA損傷センサーとして重要なキナーゼであるATM/ATRがテロメアの維持にも重要なことが知られていましたが、その機能的な意味は不明なままでした。

今回、我々のグループでは分裂酵母をモデルとした研究から、シェルタリン様複合体を構成する蛋白質の1つであるCcq1がDNA損傷センサーキナーゼであるTel1/Rad3(哺乳類ATM/ATRのオルソログ)によりリン酸化されることを見いだしました。さらにそのリン酸化修飾が、テロメラーゼをテロメアへ呼び込むために重要な役割を担うことを明らかにしました。また、テロメラーゼの欠損株を用いた実験において、テロメアが徐々に短小化していく過程でCcq1のリン酸化が一過的にみられること、時間的にそれよりも遅れてDNA損傷応答に重要なチェックポイントキナーゼであるChk1のリン酸化がみられることから、以下のようなテロメア制御モデルが考えられました。

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まず、テロメア長が十分に長い場合は分裂酵母シェルタリン様複合体によって安定に保護されており、テロメラーゼを含む因子は作用しません(1)。テロメア長が短くなり、高次構造がとれなくなると、Tel1/Rad3が活性化してCcq1をリン酸化します。そして、このリン酸化修飾を目印にテロメラーゼが呼び込まれ、テロメアDNAの伸張が起こります。このとき、DNA損傷応答は抑制されています(2)。さらにテロメアが短小化してしまうと保護機能が失われ、Tel1/Rad3によるChk1の活性化が起こり、細胞周期の停止、損傷修復応答が引き起こされます(3)。

テロメアDNAは細胞分裂とともに徐々に短小化することが知られており(末端複製問題)、テロメア長を維持するためには短くなったテロメアにテロメラーゼを作用させる必要があります。本研究は、これまで不明であったDNA損傷センサーキナーゼのテロメアでの機能を明らかにすると同時に、短小化したテロメアに特異的にテロメラーゼを作用させるための新たな分子機構を提唱しました。ヒトにおいても類似の制御機構の存在が示唆されることから、今後はその可能性を検討していきたいと考えています。

 

関連リンク

論文は以下に掲載されています。
http://dx.doi.org/10.1101/gad.177873.111

論文書誌情報
Yamazaki H., Tarumoto Y., Ishikawa F. Tel1ATM and Rad3ATR phosphorylate the telomere protein Ccq1 to recruit telomerase and elongate telomeres in fission yeast. Genes Dev. 2012 26: 241-246.