皮膚の健康維持に必要な細胞分裂軸方向を制御する遺伝子の発見

左から豊島教授、松村助教

松村繁 生命科学研究科協力講座助教、豊島文子 同教授らの研究グループは、皮膚の健康を維持するのに必要な細胞分裂軸方向を制御する遺伝子を発見しました。

この研究成果は、1月17日(英国時間)に「Nature Communications」で発表されました。

細胞増殖統御学

【論文書誌情報】
Shigeru Matsumura, Mayumi Hamasaki, Takuya Yamamoto, Miki Ebisuya, Mizuho Sato, Eisuke Nishida and Fumiko Toyoshima
ABL1 regulates spindle orientation in adherent cells and mammalian skin.
Nature Communications: doi:10.1038/ncomms1634 (2012)
http://dx.doi.org/10.1038/ncomms1634

 

研究の概要

私達の体の様々な組織では、構成する細胞を入れ替えることで常にフレッシュな状態を保っています。例えば皮膚では、外界に接した外側の細胞が垢となっては がれ、内側の細胞が増殖し新しい細胞を供給する新陳代謝を繰り返すことで恒常性が維持されています。したがって、皮膚組織を構成する細胞の分裂・増殖パ ターンの解明は、健康な皮膚を保つ仕組みを理解する上で重要です。皮膚組織の中で増殖できる細胞は、皮膚表皮の下にある基底膜に接している基底細胞と呼ば れる未分化の細胞群です。基底細胞の分裂には方向性があり、必ず基底膜に対して平行あるいは垂直に分裂します。前者は対称分裂であり、二つの娘細胞は共に 基底膜に接するため増殖能を維持し、表皮シートの拡大に寄与します。一方、後者は非対称分裂であり、基底膜から解離した娘細胞は増殖を停止し段階的に分化 することで皮膚組織の多層化に寄与します。この分裂軸の方向性は皮膚組織の形成と恒常性維持に重要であると認識されていましたが、哺乳類個体レベルで制御 分子を網羅的に探索することが困難であるため、その分子機構は長らく不明でした。

今回我々は、ヒトの培養細胞を用いて分裂軸方向を評価 できる簡便な実験系を確立し、これを利用して哺乳類細胞の分裂軸を制御する遺伝子の網羅的スクリーニングに成功しました。同定された遺伝子の一つである原 がん遺伝子ABL1チロシンキナーゼがマウス胎児の皮膚において、基底細胞の分裂軸方向を制御していることを見出しました。

ABL1の 働きについて詳細に解析した結果、進化的に保存された分裂軸制御因子複合体であるLGN/NuMA複合体に作用することが分かりました。ABL1の機能を 抑制すると、培養細胞ではLGNが細胞表層に過剰に蓄積してしまうため分裂軸が不安定になること、皮膚基底細胞では通常細胞の頂端側に存在するLGNが側 面や底面に存在するようになり、それに引きずられる形で分裂軸も変化することが見出されました。また、ABL1はLGNの結合因子であるNuMAの 1774番目のチロシン残基を直接リン酸化し、それによりLGN/NuMAの極性軸に沿って分裂軸を並べていることも分かり、ABL1が分裂軸の中枢機構 を制御する重要な遺伝子であることが明らかとなりました。

今回我々の行った網羅的探索により、哺乳類生体内の分裂軸方向を制御する因子 をより早く探索することが可能となりました。分裂軸の異常は、多発性嚢胞腎や大腸がんにも関与することが最近報告されており、これらの病気の発症メカニズ ムの解明にも貢献すると考えています。また、種々の幹細胞では分裂軸方向により分化/未分化の振り分けが行われるため、皮膚を含む様々な組織・臓器での幹 細胞の維持機構の解明やアンチエイジング技術の開発につながると期待しています。

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京都新聞(1月18日 25面)、日刊工業新聞(1月19日 25面)および毎日新聞(1月18日 4面)に掲載されました。