高次生命科学専攻

ゲノム損傷応答学

研究概要

研究内容

ゲノム損傷応答学分野では、ゲノムDNAの損傷が引き起こす損傷応答シグナル伝達の分子機構に着目し、以下のような基礎研究と、患者さんのサンプルの解析研究(臨床研究)を行っています。

DNAの損傷は、放射線、紫外線、化学物質など、様々な内因性・外因性の原因によって引き起こされ、化学的にも様々なバリエーションが知られています。それらの損傷は、細胞内の特異的なセンサータンパク質によって認識され、その後のリン酸化、ユビキチン化、SUMO化などのシグナル伝達によって下流のエフェクタータンパク質の動員、修飾、構造変換、活性化などがダイナミックに伝搬し、DNA損傷修復、細胞周期停止、転写調節などのイベントを介して細胞死や老化などの細胞運命が決定されていきます。がん化はその一つの帰結と捉えることができますし、抗がん剤の治療効果も、DNA損傷後の細胞運命決定の結果に依存します。

DNA損傷シグナル伝達と修復の欠損したヒト疾患がいろいろ知られています。我々は、その中でも、小児のまれな遺伝性血液疾患であるファンコニ貧血(FA)に着目してきました。FAは、白血病と固形がんが高頻度に発症し、再生不良性貧血や身体異常を特徴とする難病です。FAの数多い遺伝子は、相同組換え(HR)の分子と多くが共通しており、BRCA1/2変異キャリアーが原因となる家族性乳がん卵巣がん(HBOC)とともに、HR欠損の病態と捉えられ、注目を集めてきました。我々は、基礎研究としては、FA原因遺伝子の形成するFA経路のシグナル伝達の分子機構を解明することを重点目標としています。さらに、臨床研究として、患者さん由来のサンプルの解析を通じて、新規病態の探索同定を目指してきました。

最近、前者の成果としては、FA経路欠損によるDNA損傷感受性に、SLFN11遺伝子が影響することを同定しました。同時に、その分子機構として、SLFN11がDNA損傷で停止した複製フォークの安定性が低下することを見出しています。SLFN11は、がん細胞でしばしば発現が失われて抗がん化学療法の感受性を低下させる原因となっていることが報告されています。SLFN11とそのファミリーの根本的な機能の理解に向けて、解析を進めています。

臨床研究によって、我々は最近、新規疾患Aldehyde degradation deficiency syndrome(ADDS)を同定しました。この疾患は、我々の解析で、造血細胞分化によって内因性に産生されるホルムアルデヒドの分解がADH5とALDH2両遺伝子の変異によって低下するため、蓄積するDNA損傷によって発症することが示唆されました。ADDSは症状所見がFAと類似しており、その他の研究成果とあわせて、FAにおいて発症の原因となるDNA損傷もホルムアルデヒドによることが考えられます。したがって、この両疾患の治療として、ホルムアルデヒドをターゲットにすることが有効である可能性があり、現在、モデルiPS細胞のインビトロ造血分化系によって検証を進めています。

主な研究項目

  • DNA損傷シグナル伝達
  • 複製ストレス応答
  • Fanconi貧血や家族性乳がんなどの原因遺伝子機能
  • 内因性DNA損傷の原因となるアルデヒド代謝メカニズム

メンバー

高田 穣教授

takata.minoru.8s@kyoto-u.ac.jp 教員情報

牟 安峰特定助教

mu.anfeng.7x@kyoto-u.ac.jp 教員情報
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アクセス

吉田キャンパス 医学部構内 生命科学研究科附属放射線生物研究センター

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